科学家发现中性粒细胞会护送循环肿瘤细胞转移

iamkfeng

要是免疫细胞们也有业绩考核的话，奇点糕估计，巨噬细胞大概经常被扣光奖金。作为人体的小卫士之一，巨噬细胞被坏蛋“拐跑”，不干正事的频率未免太高了，尤其是在癌症中，不吞掉癌细胞不说，还会帮癌细胞策划超早期转移，吃掉PD-1抗体，这也太坑了吧？！

　　其实，傻乎乎被利用的还真不止巨噬细胞一个，这不，科学家们发现，中性粒细胞竟然也被“忽悠瘸了”。在上周的《自然》杂志上[1]，瑞士巴塞尔大学研究人员发表的研究表明，有些循环肿瘤细胞（CTC）从肿瘤原发灶中逃亡时接受中性粒细胞的保护，可以更高效地转移到其他组织中！研究还揭示了这种转移形成的关键因素。

中性粒细胞

　　CTC，顾名思义，就是进入外周血液循环中的肿瘤细胞，它们作为肿瘤派出的小分队，顺着血液循环到达其他组织，为转移灶的形成埋下“种子”。CTC数量很少，通常以单细胞或者成簇的方式存在，除此之外，有研究发现，部分CTC是以和白细胞（免疫细胞的一大类，包含中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞）结合的形式存在的[2]，不过，之前，研究人员对这些结合态的CTC的特点和功能并不是很清楚。

　　为了解决疑惑，研究人员开展了这次的研究。他们首先从70名侵袭性乳腺癌患者中获取了每人7.5ml的血液样本，其中有34人检测到了CTC，最常见的形式是单细胞，占到88%，而细胞簇和与白细胞结合的CTC都比较少，分别为8.6%和3.4%。白细胞有好多种，到底是谁和CTC结合了呢？通过分离和单细胞RNA测序等分析，研究人员确定，从细胞核形态和基因表达谱上来说，与CTC结合的就是中性粒细胞。

　　这一小撮“与众不同”的CTC会带来怎样的影响？根据过去的研究，如果7.5ml血液中能够检测到5个及以上的CTC的话，就意味着患者会有比较短的生存期[3]，而研究人员发现，血样中有至少一个CTC-中性粒细胞的患者与他们相比，无进展生存期成倍的缩短！在小鼠中进行的CTC移植试验也得到了同样的结果，真是毒中之毒啊。

检测到至少5个CTC（蓝）的患者和至少1个CTC-中性粒细胞（黄）的患者的无进展生存率随时间（月）的变化

　　所以说，是什么让这些CTC-中性粒细胞可以以一当五呢？研究人员分析了不同类型的CTC的基因表达谱，果然，他们发现了很大的差异。CTC-中性粒细胞有51个基因的表达都发生了改变，其中41个上调，10个下调，而这些上调的基因大多都与细胞周期和DNA复制通路的正向调节有关。也就是说，这些基因的表达上调后，DNA复制增加，细胞增殖也变快了。

　　而且CTC-中性粒细胞会表达更高水平的Ki67，Ki67是一个很典型的衡量肿瘤恶性程度的标志物，它的水平越高，肿瘤的恶性程度越高，侵袭性越强。

　　提出了问题，还得解决问题，有没有办法能消灭CTC-中性粒细胞的不良影响？研究人员拟定了两个不同方向的思路，一个是削弱CTC-中性粒细胞转移的能力，另一个当然就是直接减少数量。

　　先说削弱能力，研究人员发现，在与CTC结合的中性粒细胞中，有很多编码不同类型的细胞因子的基因大量表达。体外培养实验的结果显示，白介素6和白介素1β的存在足够刺激乳腺癌细胞在转移过程中的增殖，在小鼠体内导致了更快的肿瘤转移和更短的总生存期。

　　于是，研究人员敲除了癌细胞表面白介素6和白介素1β的受体，这样一来，虽然CTC-中性粒细胞的水平没有发生变化，但是它们的“超能力”却被剥夺了，本就数量极少的CTC-中性粒细胞就不足以构成太大威胁了。

中性粒细胞与CTC结合促进癌细胞转移的过程示意图

　　不过这个方法好像还是不太令人放心，毕竟这颗“超级种子”还在，要是能消灭掉就最好了，这也是研究人员的第二条思路。他们的想法是，砍断CTC和中性粒细胞之间的连接，让超级种子退化成普通种子。

　　为了达成这个目的，研究人员先是找到了几个可能起到连接CTC和中性粒细胞的作用的蛋白，逐一敲除了它们的编码基因进行实验，最终确定了VCAM1正是他们要寻找的那个关键蛋白，抑制了它之后，CTC-中性粒细胞就不再形成了！

　　所以，总的来说，这项研究揭示了一个癌细胞利用免疫细胞促进转移，使癌症加速恶化的机制，并且提供了潜在的解决办法，奇点糕想，这或许会成为新的阻断癌症转移药物的研发起点。